名不见经传的小刑警孙大圣（王千源 饰）出生入死在追查案件的第一线，在平凡无奇的一天，他突然听说与之有交情的汽车修理工赵勇强跳楼自杀了。赵勇强此前租住一处拆迁房，但拆迁房一夜被人强拆，他和儿子不仅被赶了出来，连预付的租金都打了水漂。在此之后，赵带着儿子找到地产开发商泰华集团总经理赵泰（包贝尔 饰），结果却遭受了殴打和羞辱。在此之后，孙大圣试图调查此事，却遭到泰华集团乃至警方内部的阻挠，而赵泰试图收买他的行为更激怒了耿直倔强的孙大圣。 专横跋扈的赵泰为了摆平这件事，不惜采用各种龌龊肮脏的手段，正邪之战正式拉开帷幕……
1900年，帝国主义凭借洋枪洋炮叩开封闭已久的中国大门，八国联军长驱直入，烧杀抢掠，无恶不作。慈禧太后和皇帝仓皇逃出紫禁城，黎民百姓未及逃脱，遭受洋人的屠杀和凌辱。义和团将勇石不仁起兵反抗，无奈兵器落后，被洋人杀得丢盔弃甲，死伤无数。 北京郊区附近，醉鬼张三（徐麟威 饰）隐居于此，他身怀绝技，武艺高强，其父曾是清廷官员，但遭到荣禄陷害，家人尽丧性命。在青梅竹马的王丽媛（惠英红 饰）的帮助下，张三杀死荣禄走狗玉面狼，逃到京城。他们与石不仁会合，四方好汉决心不惜一切代价救出被八国联军囚禁起来的妇女。一场营救行动旋即展开……
日本室町时代中叶，当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光（中井贵一饰），为了成就霸业，而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神，他和妖怪定下约定，取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。 一出生就缺少器官部位的百鬼丸，被抛入河中，后来为医生养父（原田芳雄饰）所救，替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失，并命名为百鬼丸（妻夫木聪饰），抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运，夺回身体的每一个部分，百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战，离家踏上征战之旅。 在寻找魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗（柴崎幸饰），为了得到百鬼丸手中的宝剑，多罗罗跟随他一起踏上旅程。
