不久的未来，毒品泛滥已经失去控制，一种极易上瘾的非法药品“D药丸”在美国境内流行，政府当局只好利用高科技监视系统对抗失控的局面。卧底的缉毒探员弗瑞德（基努•里维斯 饰）化名巴布•亚特，试图追踪毒品来源，这样，他与小毒贩唐娜•霍桑（薇诺娜•瑞德饰）、吸毒者吉姆•贝芮斯（小罗伯特•唐尼饰）、厄尼•洛克曼（伍迪•哈里逊饰）、查尔斯•费克（罗瑞•考克兰饰）等人住在一起。但实际上，弗瑞德也被“D药丸”的毒瘾深深吸引。随着毒瘾越来越深，他逐渐模糊现实与虚假间的界线，失去神智的弗瑞德，不断追寻大毒枭的隐藏之处，毫不知情自己一直置身于幕后黑手的摆弄。
一位善良的拾荒老人马老汉，在路上偶遇昏迷在路边的遇难男孩，便将他带回家中收养。男孩是马老汉收养的第三十六名孤儿，即取名马三十六。一天大雨，马三十六因一个意外，不慎被雷电击中，昏迷中，马三十六找回了他消失的记忆，原来自己是快乐星球被研发出来的唯一的类机器人。Q博士摧毁了快乐星球，自己是唯一逃脱的幸存者，Q博士一直在寻找他，想要把他彻底除掉。同时，Q博士又试图主宰地球。马三十六为了拯救快乐星球，保护地球人，与Q博士开始了一段勇气与智慧并存的战斗......
致命病毒肆虐全球，引发末日危机。疫情爆发一年后，一名幸存的男孩找到台破旧的机器人，两人携手展开了一趟冒险旅途，要寻找神秘的57区。
