一种神秘疾病降临安达曼-尼科巴群岛后，人们的求生之战与全速寻找治愈良方的行动发生冲突。
故事背景在现代，话说于每一个世代都会出现一个年青的女孩子，在人世间寻找及对付一些妖魔鬼怪，例如有吸血鬼、坏女巫等等邪恶的势力，而这个年青的女孩子则被称为Slayer，亦即是本剧中的女主角——Buffy。故事的开始是因 Buffy在L.A.的学校中捉拿吸血鬼的时候把整个体育馆弄倒了，故被学校踼了出来，之后她的母亲Joyce与她搬到加州名叫Sunnydale的一个地方生活，但原来这一切也是命运的安排。
复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 Clark Gregg 饰）“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特?沃德（布雷特·道顿 Brett Dalton 饰）、梅琳达·梅（温明娜 Ming-Na Wen 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 Iain De Caestecker 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 Elizabeth Henstridge 饰）以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯（科洛·本内特 Chloe Bennet 饰）加入进来。 他们以一己凡人之力，投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件的调查中去……
第二季故事发生在第一季结局的10个月后，时间线为一个美国独立纪念日的周末。
