月圆之夜，一座高级商厦的顶层聚集了四个社会精英：阿狼、阿柴、Malcolm和“吹水强”工作、生活以及感情的不如意令他们决定一起跳楼自杀。一连串的意外惊动了警卫，正在与警卫的对峙过程中，楼下传来一声尖叫，一个年轻人因为在网络游戏中的账号被删除，而跳窗自杀。年轻人为气垫所救，但是四壮士的自杀大计就此搁浅。他们自杀未遂，惊闻梅艳芳病逝，给他们生命一个警醒。于是5人重新燃起生的希望。
因一场电梯意外，钢铁直男胡铁男（常远 饰）意外进入一个“错位”世界，昔日成功学大师胡铁男变身“全职家庭主夫”，老酒友聚会变成下午茶比美大会，层出不穷的反差让胡铁男着实无法忍受。 面对颠倒错乱的世界，胡铁男在“鸡飞狗跳”的生活中体验了真正的“换位”，终于从对妻子的忽视逐渐变成感同身受，终于明白了妻子的默默付出与不易，明白了“爱”的真义……
唐僧（谢霆锋饰）在取经的路上千辛万苦，他们来到了莎车城，在热烈的欢迎仪式上遭到了树妖的偷袭，把他的徒弟都抓走，剩下了唐僧一人。在这个镇上，唐僧遇到了一只样子丑陋但性格活泼的蜥蜴妖美艳（蔡卓妍饰），美艳对唐僧一见钟情，唐僧被美艳的性情感动，两人都严重违反了天规。唐僧发现美艳藏起了一个天外来客（范冰冰饰），美艳更与这位美丽的天外来客成了情敌。 原来美艳并不是一只妖精，而同样也是一名天外来客。美艳不顾安全救回了唐僧的徒弟，愿意接受天庭的审问，唐僧为了救回可怜的美艳，竟拿起了大刀……
距第一部美国派已有10年，三个没救的新处发现了藏在高中图书馆的“索爱天书”。不过不幸的是，书已经残缺不全了。靠着书中不完整的建议，三人踏上了滑稽的破处之旅。
