《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
清朝末年，北京安府为祖传的医药世家。至安霁和与妻秦氏接掌时，因调配出能医治百病、延年益寿的妙方“还魂丹”，而在医界喧腾，引来各方争夺。安霁和死后一年，“还魂丹”因朝廷的征用引来家破人亡的浩劫，甚至殃及已经嫁出的女儿安天澜，令其夫婿不幸枉死，而刚怀身孕的她则辗转逃至江南生下不能说话的女儿方惜若。因为家族落魄，方惜若的成长受尽了折磨和刁难，十八年后，方惜若卷入复杂难解的感情纠葛，在历经了家族含冤灭门、母女寄居受虐、人生颠沛流离的重重磨难后，她一步步解开了自己的迷离身世，并将家族“还魂丹”的秘密最终揭开。
父母离异，自小分离的王南月（柴格 饰）、谭北星(孟瑞 饰)兄弟两人在大学校园里重聚。两人阴差阳错地被安排住进同一间寝室，与同寝小有名气的漫画家万机（白希 饰）以及高富帅万人迷苏少臣（金俊秀 饰）共同组成了南北大学“四剑客”。后来与同班的刘璐玲、俞佳音以及张莉雅三位女生成为好朋友。来自五湖四海的七位年轻人，在大学校园中，因为怀抱着同样的梦想，一起努力奋斗，挥洒着青春热血。几对青年男女在长时间的相处中，产生了不一样的情感，王南月靠改变感化了女神刘璐玲，谭北星和张莉雅的感情也在慢慢升温，苏少臣依旧与篮球作伴，万机为了纪念这段热血岁月，开始在网上连载《南北兄弟》漫画，用画笔描绘着这段独一无二的青春。
夏沐希，BW彩妆公司董事长的掌上明珠，毕业后成为公司副总，并和成熟帅气的总经理赵天择成为了情侣。但赵天择不仅出轨，还害得夏家家破人亡。当夏沐希再次醒来时，发现时间回到了半年前，她会如何阻止悲剧再次发生？
袁卫国（赵文瑄 饰）因不堪儿子孤独症折磨，与妻子离婚后又和新欢慧雅（王琳 饰）结合，抛弃了妻子与一双儿女。多年后，母亲病逝，巳成家的葡萄（李沁 饰）承抯起照顾哥哥袁望（张欢 饰）和被领养妹妹袁心（王可昕 饰）的重任，为了患孤独症的哥哥，工作弄丟了，婆家人又不理解，葡萄只有顽强地坚持着。生活的艰辛磨砺了葡萄的性格，她从绝望中坚定了人生的信念，破茧化蝶般成为一个大爱无疆的女人。后来，袁卫国出现了，可当初负心的父亲已得了尿毒症，生命垂危，葡萄又一次站在了人生的十字路口上。面对曾经自私的父亲，还有趁人之危的小三，更有同父异母的弟妹，葡萄能否再次选择关爱与包容......
