小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
梅莉达（楠木灯 配音）出生于大名鼎鼎的豪门“圣骑士”家族，每一位拥有圣骑士血统的亲眷们都能够使用非常强大的能力。可是，这样的能力在梅莉达的身上却全无踪迹，梅莉达因为被怀疑血统并不纯正而遭到了流放，可即便如此，勤劳坚韧的梅莉达还是对每日的修行毫不松懈，坚信自己总有一天能够爆发出令旁人震惊的力量。 库法（小野友树 配音）被排遣到梅莉达的身边成为了她的家庭教师，实际上，库法的真实身份是隶属于白夜骑兵团的杀手。上级命令库法接近梅莉达，一旦确认她确实无法使用能力后，即将她暗杀。然而，梅莉达的乐观和坚持渐渐打动了库法。
故事发生在洋溢着青春气息的高中校园之内，活泼善良喜欢妄想的纯情少年羽柴夏树（松冈祯丞 配音）、英俊帅气轻浮自恋的万人迷松勇智也（江口拓也 配音）、外表随和内心腹黑的抖S片仓惠一（岛崎信长 配音）、沉默寡言拥有超高智商的学霸直江刚（内山昂辉 配音），他们共同生活学习在同一个班级之中，彼此之间形影不离，感情十分要好。 某日，夏树在校园之中邂逅了名为小早川杏奈（藤田奈央 配音）的可爱少女，让他没有想到的是，杏奈竟然就是那个在他最落魄的圣诞之夜里给予过他安慰的陌生人。随着时间的推移，夏树和杏奈之间渐渐产生了朦胧的感情，然而，两人最大的阻碍竟然来自于杏奈的闺蜜筒井茉莉（内山夕实 配音）。
