《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
空有雄心壮志的魏文帝曹丕（李晨 饰），以四十岁的年纪遽然离世。其子曹叡（刘欢 饰）即位，却因母亲甄宓的缘故而对父皇以及郭太后（唐艺昕 饰）心存怨恨。朝廷之上，作为托孤重臣的曹真、曹休极力排挤奉诏回都的司马懿（吴秀波 饰），意图壮大宗族的势力。魏国之外，孙权阳奉阴违，虎视 江东。蜀汉则在丞相诸葛亮（王洛勇 饰）的主持下有条不紊推进着北伐大业。在这一过程中，惯于隐忍的司马懿蓄势发力，逐渐在庙堂之争中占据主动，两个儿子司马师（肖顺尧 饰）和司马昭（檀健次 饰）更成为他完全信赖的左膀右臂。他耗走了魏明帝，耗走了诸葛亮，渴望从别人手中的刀变成执刀之人，却似乎始终没能逃脱命运的追赶。白发苍苍的古稀之年，司马懿是否意识到自己早离当年的初衷相去甚远
