心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
暑假时节，大学生海灵（霍思燕 饰）告别男友江浩（赵耀兴 饰）回家探亲。好友玉梅（李曼 饰）的未婚夫刘多贵（孙玮 饰）垂涎海灵美色将其强奸，怒不可遏的哥哥为妹报仇锒铛入狱。玉梅关健时刻背叛了好友，使刘多贵逃脱了法律的制裁。没想到海灵怀孕了，这致命的打击使无助的海灵离开了故 土。危难时刻，胸怀宽阔的李保全（李晨 饰）来到海灵身边，用真情温暖了海灵绝望的心。后来，李保全被人撞伤成了植物人，海灵不离不弃守在他身边，此举也感动了保全的母亲。在郭浩东（刘恩佑 饰）帮助下，海灵成为了电视台主持人，而主持的第一个案例就象自己生活的翻版，也是一个被人污辱的女孩，为救这个一心求死的女孩，海灵决心现身说法......
