该剧讲述主人公因一封信触发命运交叠，逐步揭晓往事悬念的情感故事。一个邮筒、一封信，促成跨时空的命运联动，也唤起时空两端的情感交响。随着跨越时空的十二封通信，一群人爱情、友情与亲情交织的过往被揭开，命运悬念走向明朗的同时，也完成了对于主人公们的情感救赎。该剧以奇幻设定做壳，以命运悬念为饵，以细腻情感成核，层次饱满，以信件作为传递情感与爱的载体，讲述跨越时空的动人故事。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
