本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧...
韩桂茹在插队时与安国庆相恋，后被其无情抛弃，从而跳河自杀。命是救回来了，但是终身不能再生育。四十年后，韩桂茹在户外排练时中暑，被闺蜜吴英送至附近的“夕阳红乐园”休息。二人发现“夕阳红乐园”的老板正是安国庆。如今的安国庆虽然实现了年轻时的理想抱负，却尝尽了“众叛亲离”的滋味。安国庆现在的心愿有三，一是弥补韩桂茹的痛苦，二是求得老友许慕的原谅，三是找到自己失散的女儿。
海州市810案专案组在坐镇指挥的陈少峰强烈坚持下，破格吸收了一名警局档案室的管理员，这个名叫肖扬的警员不通人情世故，却逐渐以其睿智沉稳，占据了抓捕队主导地位，也引起了警花方竹的爱慕，然而肖扬不是个善解风情的人，只沉浸在自己的世界里，所以大部分时候他是方竹眼中的自恋狂、神经病。陈少峰暗藏的另一件利器是卧底警员陈震，他是随时准备扎向罪犯心中的一柄尖刀，在他和肖扬的里应外合下，警方频频斩获，犯罪嫌疑人相继落网。一个人冰冷惯了的陈震却在一次意外相遇中，对路见不平倾力帮助他的方竹一见倾心，这个善良勇敢的女孩深深吸引了他，他却始终无法以真实面目接近她。随着案情的进展，这群智慧、果敢、有着炙热内心的人，在时间的流逝中相处、磨合，慢慢打开了各自心里的结。
