小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
三谷裳千绪（太空直美 配音）是就读于鲛岛学园的平凡高中一年级女生，无论是样貌、性格或是成绩，都只能用平平无奇来形容，然而千绪本人非常享受这种低调闲散的状态。在家里，千绪是个标准的游戏宅，总是沉迷于各种各样的欧美角色扮演游戏之中。 千绪的家离学校并不远，所以每天千绪都依靠走路上学，奇怪的是，每一天，在千绪的上学路上，似乎有什么在冥冥之中阻挠着她抵达学校，状况百出，麻烦不断，而千绪兵来将挡水来土掩，最终总是能够化解危机。和千绪一起上学的，还有和千绪互相嫌弃的青梅竹马野野村真奈菜（小见川千明 配音）和田径部王牌细川雪（本渡枫 配音）等人。
蓝野青司（小野贤章 配音）是一个随处可见的平凡高中男生，某日，他遇见了名为古莉（青山吉能 配音）的少女，竟然因此被卷入了充满了粉红色气息的恋爱风波中去。原来，古莉的真身是魔王的女儿，拥有一本法力强大的“亲吻笔记”，名字被写在笔记上的人，必须在二十四小时内同他人接吻，不然古莉便会死去。 在误打误撞之中，古莉将青司的名字写在了笔记本上，这也就意味着，如果无法接吻，青司将面临着“一辈子单身”的悲惨命运。外表单纯内里腹黑的绯山茜（沼仓爱美 配音）、傲娇活泼的空手道少女蓝野亚久亚（高桥李依 配音）、拥有着超强毅力的黄蝶崎柚（长野佑纪 配音），究竟是谁能够帮助青司走出困境？
