香港ICAC拥有精良的人马，其中包括不少英勇破案的女士，潘慰欣（邓萃雯 饰）便是其中一位。她英姿飒爽，具有过人的枪法，并在案件侦破上屡立战功，勇猛的形象深深感染所救人质宝妮（关咏荷 饰），宝妮设法进入ICAC，和师奶莲一起，三人工作上配合默契，生活中亦是死党。无奈莲终是有家之人，这份危险的工作常常为自己的家庭带来苦恼。 同时，慰欣的上司卓明（李子雄 饰）一表人才，是廉政公署中的骨干人物，二人日久生情，感情路上也因此变得跌宕起伏。大案来临，卓明、慰欣和她的同事们，再一次投身进凶险复杂的案情当中。
法政先锋们的故事还在继续，这次的主角是法证部的高级化验师布国栋（黎耀祥 饰）。号称“人肉百科全书”的国栋知识渊博，且一直不断学习，他与法医科高级医生钟学心（张可颐 饰）既是事业上的伙伴，又是生活中的好友，共同研究工作上的疑难杂事，又互相倾诉生活中的困扰。学心的好友凌倩儿（徐子珊 饰）任职于西龙九重案组，作为高级督察的她，身手了得，和警长李展风（吴卓羲 饰）是好拍档。法医部、警界等因为各类案件而经常需要合作，而正是在他们的联努力下，一起起棘手的案件被侦破。 布国栋和妻子周奕霏（胡定欣 饰）因为观念不和，最终以离婚收场，而他与学心的感情也与日俱增，学心童年悲惨的经历让他们把目光投向了新的案件上……
督察戴安娜（宣萱 饰）一直安逸于档案管理的后勤岗位，因缘际会跟元祖级陀枪师姐陈三元（滕丽名 饰）、飞虎队男神蒙汉森（陈豪 饰）合力破案后，被上司韦展超（许绍雄 饰）安排加入悬案小组，与一班各有「特色」的警员，在汉森带领下追查外界不关注的悬案。汉森不满安娜而互相斗法，直至揭露安娜因曾被胁持而恐惧用枪，反令二人擦出爱火花！安娜重遇多年前惨遭灭门的补习学生刘达华（罗子溢 饰），他却加入了黑道……在感情与内疚推动下，安娜能否拿回手枪重新振作，成就新一代的「陀枪师姐」？
