电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
林绍涛、周一鸣和贾宽自大学伊始，便是同窗好友，风雨十数载，如今携手一起迈入了四十岁门槛，在这个重要的人生中转站里，他们互相扶持面对来自事业、感情、友情等各方面的考验。 林绍涛的妻子简艾是他的大学师妹，如今却走到了离婚的这一天；贾宽与妻子刘映霞同在一家跨国企业任职，妻子风起水起，贾宽只是一个小职员，两个人的关系面临拐点；中年的单身贵族周一鸣遇到了一个比自己小的张雅慧，让他原本的生活有了亮色，但林绍涛和简艾感情的变动令周一鸣对和张雅慧的关系产生动摇。 林绍涛阴差阳错地回到了VG，这里曾是他事业的起点，而简艾也被邀请到该公司任职。缘份让他们在同一家公司里共同经历着许多事，从另一个角度重新了解彼此，欣赏彼此。 贾宽渡过了被优化的危机，但却意外地导致了妻子的怀孕。贾宽最终选择全心全意支持妻子事业，共同经营好他们的家庭。 周一鸣的假“前妻”回国找他，希望他能为毫...
剧集用“六度分割”理论串联起三个不同的爱情故事：向言（何蓝逗 饰）和林衡宇（曹煜辰 饰）是“命中注定”，林衡宇是独身主义，却因为向言愿意走进婚礼的殿堂；谈诗诗（梁颂晴 饰）和是然（吴海 饰）是“非你不可”，他们相差六岁，是然努力的目标就是有朝一日和谈诗诗并肩而立；路念（靳阳阳 饰）和蒋旗（王浩歌 饰）是“一见钟情”，他们都善于伪装，蒋旗小心翼翼地靠近只为给路念绝对的安全感。
赤云（黄晓明 饰）自由在山林中长大，摸爬滚打之间练就了一身好武艺，年纪轻轻即在江湖之中已有名气。一次偶然中，赤云邂逅了名为木青寞（宋茜 饰）的女子，被其深深吸引坠入了情网，而木青寞亦倾心于赤云的侠肝义胆，情投意合的两人走到了一起。 然而，木青寞的哥哥（翟天临 饰）早已经为妹妹选定了一个好人家，她即将嫁给一位名叫凌云晟仑（盛一伦 饰）的男子。虽然赤云和木青寞都坚持着自己的感情，但感情最终还是拗不过现实，木青寞成为了凌云晟仑的妻子。实际上，凌云晟仑明白木青寞对赤云的感情，但他还是无法自持的爱上了这位豁达坦荡的女子。
