小丸子是一名小学二年级的女生，她活泼、好动、懒惰、什么事情都拖到最后一刻才做、学习不认真、成绩平平、经常和姐姐斗气、爱幻想、做事没恒心……在小丸子身上我们或多或少都看到了自己童年的影子。如果小丸子算是一个“怪人”的话，那么她的周围可谓“怪人”多多，有点神经质的班长丸尾同学、权利欲极强的女副班长、经常和小丸子一起疯的爷爷，讨人厌的宾治同学等等，这群性格各异、精力充沛的小孩、大人们，每天都在演绎着生活的趣事，伴随着小丸子一天天长大。
故事发生在名为赫尔沙雷姆兹·罗特的虚构城市中，时空扭曲让异世界和人类世界发生了联结，生活在异世界中的古老种族“血界眷属”因此降临，给人类的安全造成了极大的威胁。为了维护世界的和平，一个名为“秘密结社莱布拉”的秘密组织在暗地里活跃地行动着。 雷欧（阪口大助 配音）本是一个平凡的少年，机缘巧合之下，他误打误撞加入了莱布拉，成为了惩奸除恶的一份子，继而结识了外表粗犷内心温柔的克劳斯（小山力也 配音）、个性开朗油嘴滑舌的扎普（中井和哉 配音）和外表普通实则是狼人的钱皇（小林优 配音）等人。这些志同道合的好友让雷欧的生活拉开了别样的序幕。
憧憬成为帅气的大魔法使的赛特，为了打倒来自天空的怪物涅墨西斯，每天都在努力的进行魔法特训，但赛特的训练一直不顺利，总是引起纠纷给村子里的人添麻烦。某一日，巨型涅墨西斯袭击了村子，为了拯救世界彻底消除涅墨西斯，赛特下定决心去寻找传说中涅墨西斯巢穴地，在旅途中赛特不断的遇到新的伙伴与新的强敌不断的成长。
为求仙药线索，一行人抵达统治岛屿的怪物"天仙"之居城。 欲从岛屿生还，死囚与处刑人已不得不携手合作。 与此同时，幕府以"山田浅卫门殊现"为首，下令增派人员登陆神仙乡。 其中竟可见与画眉丸素有渊源的石隐众之身影。 正当画眉丸等人欲尽快寻得仙药逃离孤岛之际，天仙们却拦住了他们的去路—— 围绕仙药的争夺，即将迎来"人类"与"天仙"的全面对决——！！
一个神秘的名叫珠露露（ジュルル）的婴儿突然出现在少女们身边，最先发现她的真中啦啦因为各种原因自然而然地成为了她的母亲，暂时照顾她，升级为“妈妈”。此外，新系列中还将出现一个神秘三人偶像组合。分别是珠音，花音，日音。
炼金术，一种建立在等价交换原则基础上的科学，将物质进行理解、分解、再构造，将一种物品变成另外一种。但是，这样先进的技术却不能进行人体炼成，这是炼金术绝对的禁忌。可是，拥有极高炼金术天赋的爱德华（朴璐美 配音）和阿尔冯斯（钉宫理恵 配音）兄弟，因为对母亲极大的思念不惜触犯禁忌。而最终的代价却是，爱德华失去了一条手臂和一条腿，弟弟阿尔冯斯只能将灵魂依附在一副巨大的装甲之内。终于明白一切的兄弟俩，为了恢复原状，寻求更多的炼金术知识，成为国家炼金术师踏上了寻找终极炼金物品——贤者之石的旅程。在不断的探索中，两兄弟终于发现了贤者之石背后的真相，对身处的这个军事化国家也有了更深入的了解。此时，面对国家、民族、家庭……炼金术的未来究竟在何处。
