三年前与重案六组有过交锋的一暴力团伙重新浮出水面，但是这次由它衍生的新团伙却更加凶残。 在误解中走马上任的陶非（王超 饰）临时成为六组代理组长，已调任分局预审处工作的季洁（王茜 饰）也回到了六组，升任刑侦支队副支队长的郑一民（张潮 饰），现身为分局法制处处长的杨震（丁志诚 饰）--六组的新老成员们重新收集证剧，刑警们以 血的代价捍卫了正义、尊严、荣誉，破获了形形色色的重案，最终也将这个犯罪团伙一网打尽，以实际行动实践着警察的誓言。
七年前，云州太守府一夜灭门，七十三口人凭空消失，现场只留七道血指印。七年后，刑案司主簿沈墨在义庄七口空棺中，发现一枚内藏血丝的诡异玉髓。他以为自己在追查一桩盗尸案，却发现自己早已是别人棋盘上的棋子。 所有灵异皆是人为。但人为的背后，藏着一个延续百年的惊天阴谋——有人以“九转轮回阵”窃取国运、逆转生死，而启动阵法的最后一把钥匙，竟是沈墨的血。 他追查父亲失踪的真相，却发现父亲七年前并非失踪，而是以身入局。当他终于踏入那座九层黑塔，坐在塔顶等待他的人——那个人的身份，足以颠覆他所有的认知。 他是谁？是救赎，还是更大的陷阱？ 当至亲成为最大的谜题，当真相需要用命去换——你，还敢往下查吗？ 《皇城诡案》，异象必人为，诡案有真相。
故事创意来自中国航天探月工程的伟大成就。讲述了从小拥有航天梦的吴畏一心想进入飞控中心，却面试失败进入档案馆工作。而曾与他“结下梁子”的冷面学霸应子期，则顺利进入飞控中心。吴畏在档案馆积累了诸多经验而变得踏实，被导师覃伯钧钦点加入飞控部门的牧星战队，与应子期等人成为队友。吴畏、应子期这两颗双子星从开始的针锋相对，在经历国际空间轨道大赛、皓月四号、皓月五号等任务，逐渐放下心结、通力合作，在最后时刻逆风翻盘，成为了飞控中心的最佳拍档，顺利为中国取回了月壤。
清末民初，佛山武学宗师黄飞鸿因噩梦预感女记者莫十三遇险，携弟子前往古云村寻人。村中蜈蚣教借蛊术胁迫村民献祭孩童，莫十三探查真相时被擒，身中噬魂蛊。黄飞鸿闯祭坛救人，因不忍伤及被蛊惑的村民反中蛊毒，幸得卧底蜈蚣教的鬼脚七暗中相助。众人合力破除水源蛊毒，救治村民，鬼脚七伤愈拜师。巫师自焚后，线索指向广州东瀛会馆。黄飞鸿潜入会馆救出被掳孩童，对决主事服部一郎，得知幕后黑手为西洋吸血鬼麦克罗。麦克罗散播疫毒祸乱羊城，以莫十三性命相要挟。黄飞鸿于绝境中融合腿法，悟出佛山无影脚，击杀麦克罗。蛊毒尽解，百姓恢复神智，广州重归太平，宝芝林重回烟火日常。
