杨百万（陈玺旭 饰）和妻子马丽莲（高叶 饰）共同经营着名为仙客来的饭店。马丽莲样貌出众个性泼辣，让杨百万很没有安全感，整日疑神疑鬼，担心头上不知什么时候就多了一顶绿帽子。某日，杨百万撞见马丽莲和一陌生男子共处一室，愤怒中，他暴打了该男子，却反而遭到了妻子的一顿修理。 认定了自己遭到背叛的杨百万找到了神医毕见效（曹瑞 饰），花费巨款委托后者找杀手做掉马丽莲以解自己的心头之恨。约定当晚，杨百万药倒了马丽莲后离开，却在无意之中发现了妻子的清白，而彼时杀手已经默默的来到了马丽莲的身边。心急如焚的杨百万赶回家，没想到眼前出现的竟然是毕见效的“尸体”和昏倒的马丽莲
《天注定》通过几个看似连贯的故事，讲述了几个不同的普通人走向犯罪或自杀的经历，从里面看到了中国社会里的各种身影：周克华跨省作案、村民对抗干部贪腐开枪杀人、东莞色情服务、流水线工厂员工跳楼、小三被原配打、贪官逼迫良家妇女致反抗杀人。这四个故事分别取材于胡文海、周克华、邓玉娇三起轰动全国的刑事案件，以及富士康跳楼事件。
