故事讲述了二十年代民国初期，天灾人祸兵乱持续不绝，民众苦不堪言，更有居心叵测之徒借机作乱为恶。体内暗藏龙灵之力的小郎中杨逸因瘟疫事件卷入了上海各方势力波云诡谲的争斗之中，并因此结识了上海市市长莫森之女莫小渝，并与之相爱。幕后黑手，同时也是杨逸师叔身份的多同，由于其疯狂地追求“长生”的妄想，不惜人为地散播瘟疫，以人为药材炼制禁药赚取暴利，而后更不惜暗杀政要，挑拔激化各方军阀矛盾诱发战乱，其最终目的却是达成制造“六祸”，血祭众生以换取个人长生的邪恶目标。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
程念一跟随李思泽来到李思泽的故乡阴阳镇做客，两人在阴阳镇遇到鬼神邪说，一桩桩离奇怪谈事件背后实则是难以捉摸的诡谲人心。待真相层层揭开，程念一和李思泽发现笼罩在鬼神谣言邪说之下的阴阳镇隐藏着更大秘密，经过重重阻碍，两人联手抓到凶手，拆除鬼母庙，阴阳镇的生活也因此恢复了安和宁静。
