故事讲述了二十年代民国初期，天灾人祸兵乱持续不绝，民众苦不堪言，更有居心叵测之徒借机作乱为恶。体内暗藏龙灵之力的小郎中杨逸因瘟疫事件卷入了上海各方势力波云诡谲的争斗之中，并因此结识了上海市市长莫森之女莫小渝，并与之相爱。幕后黑手，同时也是杨逸师叔身份的多同，由于其疯狂地追求“长生”的妄想，不惜人为地散播瘟疫，以人为药材炼制禁药赚取暴利，而后更不惜暗杀政要，挑拔激化各方军阀矛盾诱发战乱，其最终目的却是达成制造“六祸”，血祭众生以换取个人长生的邪恶目标。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
同样拥有姣好面容的夏以沫（潘时七 饰）和金元满（沈梦辰 饰），却俨然是天上地下有着巨大差距的天使和丑小鸭。夏以沫自幼在富庶的家庭成长起来，现为某出版社资深编辑，名牌衣服和包包配上超凡脱俗的气质，让她成为所有女人欣羡和嫉妒的对象。反观金元满，父亲负债累累，其本人空洞无味却又觉得爱情最上，结果在爱情道路上受尽挫折。对人生极度绝望的金，意外发现当初父母报错了孩子，而另一个被抱错的偏偏是她最讨厌的夏以沫。顺利实现人生大逆转的金堂而皇之来到隶属夏家的出版社上班，并想方设法排挤夏，试图讨得英俊主编何岸（俞灏明 饰）的欢心。 而同样遭受打击的夏以沫，则只有咬紧牙关，再度活出属于自己的精彩人生……
