《最后一枪》以在国民政府实行“攘外必先安内”政策的背景下，中统下令抓捕一名在洪城隐藏极深、身手厉害的中共潜伏特工“独狼”的精彩故事展开，双方斗智斗 勇，步步紧逼，最终由刘钧饰演的代号“独狼”的陈家二公子陈惠为保全弟弟不慎暴露身份遇害，其三弟陈泽(由保剑锋饰演)继承了二哥未完成的革命信仰，自此 踏上了与身为中统高层忠于国民政府的大哥陈恩以及出卖哥哥的叛徒斗争的道路。全剧以悬疑元素贯穿，一个个隐藏极深的伪装，一重重精心布局的阴谋，都将被主 人翁那最后一枪所瓦解。
1937年，日本帝国主义的铁蹄蹂躏中原，巍巍古都南京沦陷，数万军民被丧失人性的侵略者残忍杀害。尸横遍野，血流成河，当年繁华的南京城已经成为令人不忍卒睹的人间地狱。侵略者无视国际条约，对西方国家划定的安全区也垂涎三尺。在市中央，置身于炮火硝烟之中的圣马德伦教堂巍峨耸立，竭尽全力庇护来此避难的人们。神父不愿离去，法比（张嘉译 饰）硬撑着留下来陪伴。生活在最底层的玉墨（宋佳 饰）、春池（高叶 饰）、豆蔻（张可佳 饰）等人辗转来到教堂，可即便落难如斯仍不免遭受其他同胞的蔑视和嘲讽。 命运的考验越来越残酷，为了保卫至高无上的生命，法比、戴涛（胡歌 饰）等人共同经历了人生最彻头彻骨的洗礼……
杭家公子杭景枫（高昊 饰）爱上了江家千金江嘉沅（董洁 饰），然而，两家人都是杭州有名的纺织大户，互为竞争对手，无奈之下，杭景枫只能将对江嘉沅的感情隐藏在心底。徐恨（杜淳 饰）是杭景枫父亲的私生子，然而，杭老爷却将一切的责任推脱到了江老爷的头上。 徐恨由舅舅徐雷一手带大，徐雷对江家充满了仇恨，就在他设计想要报复江家之时，江嘉沅和徐恨之间却产生了真挚的感情，江嘉沅的腹中还怀上了徐恨的骨肉。徐雷告诉徐恨他和江嘉沅实则亲兄妹，陷入绝望之中的徐恨将徐雷杀死，自己锒铛入狱。江嘉沅生下了徐恨的孩子，遇见了善良的富商方天羽（何晟铭 饰），成为了他的侧室。
阮流筝（王楚然 饰）离家七年后回到了自己生长的城市，成为北雅医院神经外科的一名进修医生。为了能留在北雅，阮流筝将全部精力投入到工作中。尴尬的是前夫宁至谦（彭冠英 饰）是北雅最优秀的神外医生，他主动做阮流筝的导师，倾囊相授，只为能弥补曾经失败的婚姻对她的伤害。然而，阮流筝早已不是当年那个脆弱胆怯的女孩，无论是治病救人还是面对情感，她都有着自己的担当和坚持。在工作中他们争执、和解又并肩作战，命运在两人之间牵起的那根红线一直未曾剪断。为了响应国家号召他们参加了援非医疗队，在救助病人的过程中宁至谦中了流弹伤情严重，阮流筝不离不弃把他从死神手中抢了回来。经历生死考验的他们对生活和生命有了更多的理解，重新开始了一段新的感情。
致力于黄花蒿培育研究的植物学教授庄羽一心科研，对世俗名利和社交都漠不关心，这也无意中伤害了在多年前就对他有好感的乡村女孩虞美人。多年后，虞美人以优异的成绩获得鸟类学博士学位，因为不愿背负科研压力转行成为了时尚博主，意外与庄羽再度结下梁子。庄羽前往清水村进行野外调研，恰好住进了虞美人家的民宿。在虞美人的帮助下，庄羽的科研工作顺利进展，同时也在虞美人身上感受到了植物给予不了的爱与温情。虞美人也为庄羽对学术的执着所感染和鼓舞，决心肩负起责任，利用所学反哺家乡。他们一个不断进取攻克难关，一个积极倡导保护环境，两个年轻人尽管有着不同的起点，却因怀揣着建设祖国、建设家乡相同理想，以爱携手同行。
由于缘分和巧合，两个青年人合作直播销售滞销房（前租户为情所困自杀在屋内），在解决工作困难的同时，两人破除自己内心的障碍，发生了一连串令人啼笑皆非的故事
落魄千金杜心月（李欢 饰）在乱世之中，遭遇家庭变故后，勇敢面对挫折，在独立经营家中酒馆的同时，不断追寻父亲离奇死亡的真相，最终收获爱情，并与爱人苏星落（马思涵 饰）携手，除掉了危害百姓的幕后真凶，守护了家园。
