小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
表面上看来，东云名乃（古谷静佳 配音）是一个外表可爱又有点天然呆的黑发女孩，可是，她背后醒目的发条暴露了她的真实身份——由博士（今野宏美 配音）所改造的少女机器人。虽然对于自己背后的发条感到十分自卑，但博士总是以其非常可爱为由拒绝帮助名乃进行改造。 在名乃就读的1年纪Q班中，汇聚着名乃的诸多好友们——个性过于活泼以至于经常暴走的相生祐子（本多真梨子 配音），常常陷于对同性恋情的幻想之中的美术型女生长野原美绪（相泽舞 配音），以及外表沉默安静内里腹黑毒舌的三好学生水上麻衣（富樫美铃 配音）。就这样，经常处于脱线状态的日常和激烈的吐槽在这三人之间展开了。
故事发生在一个名为NewWorld Online的大型多人在线虚拟现实游戏中，在友人的推荐之下，从来没有玩过游戏的菜鸟少女梅普露（本渡枫 配音）第一次踏入了游戏世界之中。因为缺乏游戏常识，在最初的技能点分配中，梅普露将所有的技能点都点在了防御上，因此在误打误撞之中成为了无论怎样的攻击也无法给她造成伤害的“肉盾”型角色。 在好友白峰理沙（野口瑠璃子 配音）的陪伴下，梅普露展开了自己的旅程。没有攻击力的梅普露很快就发现，自己在这个世界中，哪怕是一只等级为1的兔子都无法杀死，可同样的，因为她超群的防御力，等级比她高很多的敌人亦无法伤害到她分毫，这样的梅普露意外的成为了队伍之中不可或缺的重要存在。
女高中生相泽智对自己的青梅竹马久保田淳一郎说出“我喜欢你！”的表白，对方却以为是“挚友”的宣言，“充满男子气概”的女孩子想被喜欢的人“当成女生”看待，结果总是加深两人的男子友情，环绕两人的恋爱喜剧。
故事讲述一只豆狸化身为少女「小豆」来到大正时期的大城市大阪，却被一名黑发少女一眼识破了真面目。那名自称是「落语家」的美女毫不留情地告诉他「赶紧滚回乡下去！」…美人师父和豆狸少女的落语幻想物语，就此开幕！
