小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事描述在学生们不停决斗以决定阶级的学园岛上，男主角筱原绯吕斗于学园岛入学测验以历代最佳成绩脱颖而出，又于转学首日，击败去年的绝对王者「彩园寺更纱」。以学园岛史上最快的速度夺得了君临顶点的「7星」……这一切当然全是一场骗局。能将内心想法完全隐藏的筱原绯吕斗，为了在学园岛达成自身目的，不惜撒谎也得继续君临顶峰。无论是从旁辅佐的美少女女仆姬路的作弊手段，或是与假冒大小姐的彩园寺所建立的共犯关系，之后的校园生活都会用「谎言」在世间生存下去。
憧憬成为帅气的大魔法使的赛特，为了打倒来自天空的怪物涅墨西斯，每天都在努力的进行魔法特训，但赛特的训练一直不顺利，总是引起纠纷给村子里的人添麻烦。某一日，巨型涅墨西斯袭击了村子，为了拯救世界彻底消除涅墨西斯，赛特下定决心去寻找传说中涅墨西斯巢穴地，在旅途中赛特不断的遇到新的伙伴与新的强敌不断的成长。
为求仙药线索，一行人抵达统治岛屿的怪物"天仙"之居城。 欲从岛屿生还，死囚与处刑人已不得不携手合作。 与此同时，幕府以"山田浅卫门殊现"为首，下令增派人员登陆神仙乡。 其中竟可见与画眉丸素有渊源的石隐众之身影。 正当画眉丸等人欲尽快寻得仙药逃离孤岛之际，天仙们却拦住了他们的去路—— 围绕仙药的争夺，即将迎来"人类"与"天仙"的全面对决——！！
