小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在名为赫尔沙雷姆兹·罗特的虚构城市中，时空扭曲让异世界和人类世界发生了联结，生活在异世界中的古老种族“血界眷属”因此降临，给人类的安全造成了极大的威胁。为了维护世界的和平，一个名为“秘密结社莱布拉”的秘密组织在暗地里活跃地行动着。 雷欧（阪口大助 配音）本是一个平凡的少年，机缘巧合之下，他误打误撞加入了莱布拉，成为了惩奸除恶的一份子，继而结识了外表粗犷内心温柔的克劳斯（小山力也 配音）、个性开朗油嘴滑舌的扎普（中井和哉 配音）和外表普通实则是狼人的钱皇（小林优 配音）等人。这些志同道合的好友让雷欧的生活拉开了别样的序幕。
浑沌支配了大陆──人民畏惧著各种灾害。君王们手持著平息浑沌的〈圣印〉守护百姓。然而随著岁月流逝，君王们逐渐忘却了“守护苍生”的理念，为了争夺彼此的圣印和领地，掀起了一波又一波的战争……魔法师希露卡唾弃毫无风骨的各地君王，而浪迹天涯的骑士提欧则是为了解放受苛政所苦的家乡修练武艺。
一个神秘的名叫珠露露（ジュルル）的婴儿突然出现在少女们身边，最先发现她的真中啦啦因为各种原因自然而然地成为了她的母亲，暂时照顾她，升级为“妈妈”。此外，新系列中还将出现一个神秘三人偶像组合。分别是珠音，花音，日音。
