小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
时值大正十二年，东京的夜晚，那些将会出现。他们是潜藏在黑暗中，啜饮人类鲜血的吸血鬼，在更久远的时代就隐身居住在这个世界。陆军内部创设了第十六特务队来管理他们，通称「零机关」。这个部队是中岛中将为了对抗近代化列强诸国的情报战而创设，但眼下零机关的任务，是对应暗藏在东京的吸血鬼事件。被分配到此项工作的是──最强人类的前田义信大佐，国内等级最高的吸血鬼且机关新人栗栖秀太郎，智力是规格外的山上德一，从江户时代就存在至今的须和（暂译，原文スワ），喜爱未衰老大脑的疯狂科学家竹内（暂译，原文タケウチ）。──以上，是零机关实行部队的成员。不断增加的吸血鬼们，暗中行动的影子，神秘人工血液的存在，冷眼静观这些事态的是，虽然年龄超过300岁，外表却与小孩无异的S等级吸血鬼戴夫罗特（暂译，原文デフロット）。零机关今日，穿梭于大正浪漫的夜晚之中。
纱名（大和田仁美 配音）自幼生活在“研究所”中，从未涉足过外面的世界。她拥有能够任意改变周遭物体的超级能力，因此被当做“危险品”一般受到重重监护。某日，再也忍无可忍的纱名逃出了研究所，随即遭到了组织的追捕。无处可去的纱名在走投无路的境遇下遇见了名为?村藏六（大冢明夫 配音）的老者，善良的老人收留了纱名。 藏六和孙女早苗（丰崎爱生 配音）过着相依为命的生活，如今家中多了一个女孩，生活倏地热闹起来。和纱名一起逃出来的，还有个性大大咧咧自由奔放的雏雾朝日（藤原夏海 配音）和她的双胞胎妹妹雏雾夜长（鬼头明里 配音），女孩们所要面对的，是步步紧逼的研究员以及她们扑朔迷离的身世。
“我和她相遇了……，和虽然可爱却很‘奇怪’的学姐！” 非常喜欢变戏法，却因为怯场而导致失败率100%！？ 被这样的“学姐”强行要求加入魔术部，结果还被当成“助手”使唤……。 把街头艺人姐弟“阿咲”和“阿正”以及化学部的“斑”都给卷入其中， 学姐今天也精神满满、稍微带些色气地大失败！ 画面太美不敢看但还是想看的笨拙戏法搞笑动画！
故事发生在名为“艾尔塔利亚”的都市之中，在那里，汇聚着来自世界各地价值连城的宝藏。收获祭即将拉开序幕，这盛大的庆典吸引了各地商人、游客前来参加，整个城市陷入了一片欢乐而躁动的海洋之中，据传说，祭奠当满，将出现流星缀满天空的壮观景象。 雷斯塔（冈本信彦 配音）是隶属于Oasis冒险团的道具师，某日，他受到了青梅竹马的好友卡丽娜（古山贵实子 配音）的邀请，来到了尚在建设之中的祭奠街道，在这里，两人偶遇了名为阿妮艾斯（水桥香织 配音）的街头艺人和名为切露西（今井麻美 配音）的神殿骑士，阿妮艾斯自称是排行世界第一的人偶师，而切露西则替盛典担任着警卫的职责。几人并不知道的是，当晚的流星将会彻底改变他们的命运。
