小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
天月满（今村彩夏 配音）是只身一人从老家来到大都市东京工作生活的女孩，入住了女性专属的合租房“Stella House春野”，在这里，小满很快就结识了一帮个性迥异的房客们。 个性开朗但身世神秘的桐山直（安济知佳 配音）、温文尔雅对一切都考虑的十分周到的绿川香枝（小松未可子 配音）、 阿直的妹妹，拥有着美丽外貌和意外成熟的性格的桐山真（内田真礼 配音），每天下班之后，这些可爱的女孩子们便会聚在一起，拿出她们各自亲睐的美酒，合着小菜佳肴，相互打趣吐槽，舒展劳累了一天的压力。作为对酒品尚处于懵懂的摸索阶段的小满也加入其中。
只要人类拥有心，就一定会有烦恼。“怪”也由此乘虚而入，在体内引发奇怪的症状。被称作“怪病”的这种病症，虽然无人知晓，但确确实实地存在着。面对现代医学的治疗手段束手无策的这种病症，有一位医生和弟子一同出面应对。他的名字是拉姆尼。外表怎么看也不像是个医生，不论何时都我行我素，而且说话也毫不留情。但他一旦面对怪病，就能瞬间发现患者们隐藏在心中的烦恼原因，并加以治疗。
