小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在名为赫尔沙雷姆兹·罗特的虚构城市中，时空扭曲让异世界和人类世界发生了联结，生活在异世界中的古老种族“血界眷属”因此降临，给人类的安全造成了极大的威胁。为了维护世界的和平，一个名为“秘密结社莱布拉”的秘密组织在暗地里活跃地行动着。 雷欧（阪口大助 配音）本是一个平凡的少年，机缘巧合之下，他误打误撞加入了莱布拉，成为了惩奸除恶的一份子，继而结识了外表粗犷内心温柔的克劳斯（小山力也 配音）、个性开朗油嘴滑舌的扎普（中井和哉 配音）和外表普通实则是狼人的钱皇（小林优 配音）等人。这些志同道合的好友让雷欧的生活拉开了别样的序幕。
炼金术，一种建立在等价交换原则基础上的科学，将物质进行理解、分解、再构造，将一种物品变成另外一种。但是，这样先进的技术却不能进行人体炼成，这是炼金术绝对的禁忌。可是，拥有极高炼金术天赋的爱德华（朴璐美 配音）和阿尔冯斯（钉宫理恵 配音）兄弟，因为对母亲极大的思念不惜触犯禁忌。而最终的代价却是，爱德华失去了一条手臂和一条腿，弟弟阿尔冯斯只能将灵魂依附在一副巨大的装甲之内。终于明白一切的兄弟俩，为了恢复原状，寻求更多的炼金术知识，成为国家炼金术师踏上了寻找终极炼金物品——贤者之石的旅程。在不断的探索中，两兄弟终于发现了贤者之石背后的真相，对身处的这个军事化国家也有了更深入的了解。此时，面对国家、民族、家庭……炼金术的未来究竟在何处。
作品主角是不太会拿捏与他人之间距离、身材娇小的阿波连同学，以及目标是「交到一百个朋友」、坐在阿波连同学邻座的来堂同学。两人之间的距离以掉在地上的橡皮擦为契机而急速接近，一场青春恋爱喜剧便由此开始。
