小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
只要人类拥有心，就一定会有烦恼。“怪”也由此乘虚而入，在体内引发奇怪的症状。被称作“怪病”的这种病症，虽然无人知晓，但确确实实地存在着。面对现代医学的治疗手段束手无策的这种病症，有一位医生和弟子一同出面应对。他的名字是拉姆尼。外表怎么看也不像是个医生，不论何时都我行我素，而且说话也毫不留情。但他一旦面对怪病，就能瞬间发现患者们隐藏在心中的烦恼原因，并加以治疗。
物理学家海因茨·施奈德遇害事件的重大嫌疑犯爱丽丝被黑道悬赏了巨额赏金。 女性赏金猎人娜蒂在墨西哥遇到爱丽丝，但她不是来逮捕爱丽丝的，而是奉主雇的要求来保护爱丽丝的。 爱丽丝要去南方的故乡，娜蒂决定陪伴爱丽丝一同前进，但是大路前方，是赏金猎人里卡多、神秘少年L.A的埋伏，而娜蒂的主雇茱迪小姐，也似乎有所隐瞒。学者道格拉斯·罗森伯格则按兵不动，似乎一切都在他的计划之中。 魔女的传说，路途的危机四伏，娜蒂与爱丽丝能到达她们的目的地吗？
