小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
栗原海里（和气杏未 配音）是一位非常善良的高中生，因为在所有方面都比别人强一点点，所以海里的高中生活过得并不是那么的顺利，周围的人总是和她保持着距离，这让海里倍感孤独。一场意外中，海里遭遇了事故，转生来到了异世界中，她向神明许愿，希望在这里自己能够成为一个所有数值都是平均值的普通少女。 口嫌体正直的傲娇少女烈娜（德井青空 配音）、经常被误会是男性的女骑士梅维丝（内村史子 配音）、身材娇小个性温和的珀琳（田泽茉纯 配音），在这里，海里很快就结交了一群朋友们。随着时间的推移，海里渐渐发现，绝对平均的数值对于她来说，竟然成为了一种优势。
一个神秘的名叫珠露露（ジュルル）的婴儿突然出现在少女们身边，最先发现她的真中啦啦因为各种原因自然而然地成为了她的母亲，暂时照顾她，升级为“妈妈”。此外，新系列中还将出现一个神秘三人偶像组合。分别是珠音，花音，日音。
