小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
憧憬成为帅气的大魔法使的赛特，为了打倒来自天空的怪物涅墨西斯，每天都在努力的进行魔法特训，但赛特的训练一直不顺利，总是引起纠纷给村子里的人添麻烦。某一日，巨型涅墨西斯袭击了村子，为了拯救世界彻底消除涅墨西斯，赛特下定决心去寻找传说中涅墨西斯巢穴地，在旅途中赛特不断的遇到新的伙伴与新的强敌不断的成长。
在偏僻的小村庄——雏见泽村过着愉快生活的少年前原圭一，得知了在这和平村庄中发生的分尸杀人案件。而此事件，又与被称为「御社神的作祟」的一连串离奇死亡案件有所关联。
